L’histoire du diabète

En Chine, l’existence du diabète est mentionnée dans des ouvrages de médecine.

4000 ans av. J.-C.

Un papyrus égyptien, appelé Papyrus Ebers, révèle la première description écrite connue des symptômes du diabète sucré. Le précieux document est aujourd’hui conservé à la bibliothèque de l’université de Leipzig, en Allemagne.

3000 – 1500 ans av. J.-C.

Le médecin grec Arétée de Cappadoce (1er ou 2e siècle après J.C.) utilise pour la première fois le terme «diabêtês» qui signifie « je passe à travers » en grec et qui se rapporte au fait de boire et d’uriner beaucoup. Selon lui, le diabète est une maladie mystérieuse dont l’origine se trouve dans l’estomac.

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Les Grecs et les Egyptiens connaissent le diabète. Claude Galien, père de la pharmacie et médecin grec exerçant à Rome (129-216 après J.-C.), en témoigne dans une de ses œuvres : « Les reins et la vessie ne cessent d’émettre des urines. Il ne peut s’empêcher de boire et d’uriner ». Selon lui, il s’agit d’une maladie des reins. Le diabète fut longtemps considéré comme une maladie des reins ou du foie.

129-216

Johann Conrad Brunner (1653-1727), médecin suisse, réussit pour la première fois une résection du pancréas ou pancréatectomie (ablation chirurgicale) chez un chien vivant. Il constate alors chez l’animal les symptômes typiques d'un diabète. Il n'arrive toutefois pas à correctement interpréter ses résultats.

1673

Thomas Willis (1621-1675), médecin anglais, met en évidence que l’urine des patients diabétiques a un goût sucré et laisse un résidu à l’évaporation. Il donnera alors le nom latin de « diabetes mellitus » au diabète sucré et qui signifie « qui a un goût de miel ».

1674

Le chimiste Dolson isole le sucre des urines. La réaction des sels de cuivre (liqueur de Fehling) permet de mesurer la glycosurie (présence de glucose dans les urines). Il démontre que ce n’est pas seulement l’urine des diabétiques qui contient du sucre, mais aussi le sérum sanguin dont il isole un dépôt ayant le goût du sucre.

1776

John Rollo (1750-1809), médecin écossais, propose à des patients de faire un régime alimentaire particulier parce qu’il remarque que la quantité de glucose présente dans les urines dépend de leur alimentation. Il demande alors aux patients de tenir un carnet de surveillance des aliments pour permettre un suivi de la maladie. C’est une pratique encore utilisée de nos jours.

1750-1809

Le médecin et physiologiste français Claude Bernard (fondateur de la médecine expérimentale) montre en 1855 que la glycémie reste quasiment constante quelle que soit l’alimentation. Il met aussi en évidence le rôle du foie dans le stockage du glucose sous la forme de glycogène (une molécule stockée et transformable en glucose selon les besoins de l’organisme). Selon lui, le diabète est « un trouble général de la nutrition » dont la glycosurie n’est qu’un symptôme.

1855

Alors étudiant en médecine, Paul Langerhans (1847-1888), anatomo-pathologiste et biologiste allemand, découvre que le pancréas contient, à côté des cellules sécrétant le suc pancréatique (les «acini»), d’autres cellules, regroupées en îlots.

1869

Étienne Lancereaux (1829-1910), médecin français, décrit l'origine pancréatique du diabète et distingue le «diabète gras» du «diabète maigre».

1870

La cause du diabète est toujours inconnue.

« Nous ne pouvons aujourd’hui définir et caractériser le diabète par aucune lésion anatomique indiquant l’organe atteint dans cette affection » (Bennet).

1873

Le lien entre le pancréas et le diabète sucré est établi expérimentalement lorsque les médecins allemands, Oskar Minkowski (1858-1931) et Josef Von Mering (1849-1908), montrent que l’ablation du pancréas chez un chien déclenche cette maladie.

Oskar Minkowski et Joseph von Mering effectuent des pancréatectomies totales chez les chiens. Ils reconnaissent - ce que Brunner (1653-1727) n'avait pas encore vu - que les symptômes des chiens pancréatectomés sont dus à un diabète.

1889

Les cellules du pancréas regroupées en îlots et telles que découvertes par Langerhans en 1869 sont désormais baptisées « îlots de Langerhans » par Gustave-François Antoine dit Édouard Laguesse (1861-1927), médecin, anatomiste et histologiste français.

1893

Le médecin et pathologiste américain Eugene Lindsay Opie (1873-1971) croit que le diabète est dû à la destruction des îlots de Langerhans.

1900

Le médecin allemand Georg Ludwig Zuelzer (1870-1949) administre des extraits de pancréas de lapin (qu’il nomme «Acomatol») à des patients diabétiques. Le sucre et l’acétone disparaissent des urines, mais de façon transitoire et les injections sont souvent accompagnées de fièvre, vomissements et convulsions. La toxicité, probablement due à la contamination bactériologique de ces extraits, est telle qu’il doit arrêter les traitements.

1906

Le terme « insuline », qui provient du latin « insula » qui signifie îlot, est introduit par le physiologiste belge Jean De Meyer, né en 1878, pour nommer cette substance, nouvellement découverte, produite comme cela est supposé à l’époque, par les îlots de Langerhans.

Plus tard, en 1922, aux États-Unis, l’hormone pancréatique est baptisée d’abord «Isletine» puis ensuite «iletine » pour accepter enfin «Insulin».

Toujours au cours de cette même année (1909), les travaux De Meyer l’amènent à conclure que le pancréas sécrète une ou des substances qui activent la glycolyse du sang tout en posant la question de savoir si cette sécrétion active un ferment ou transforme un proferment. Il venait donc de préciser l’origine anatomique de l’insuline.

1909

Jean De Meyer prépare un sérum antiglycolytique et ensuite un sérum antipancréatique. Ce dernier est préparé au moyen du pancréas de chien et est injecté dans la cavité péritonéale du lapin. Le sérum du lapin était ensuite injecté à un chien. De Meyer constate une diminution de l’activité glycolytique du sang in vitro et une augmentation de la glycémie chez le chien. Il confirme que le diabète est bien d’origine pancréatique et estime que son traitement doit être recherché dans l’opothérapie (Emploi thérapeutique de cellules d'origine animale provenant de tissus, d'organes, ou de leurs extraits).

Les résultats des recherches de De Meyer montrent que l’hormone pancréatique, l’insuline (isolée finalement par Banting et Best dix ans plus tard), règle l’équilibre glycogénique.

1910

Frederick Grant Banting (1891-1941), jeune chirurgien canadien de 29 ans, travaille sur l’hypothèse que le pancréas pouvait, en plus de sa fonction exocrine déjà bien connue (de sécrétion d’enzymes agissant au niveau du tube digestif, sur la digestion), avoir une fonction endocrine : production d’une hormone par les îlots de Langerhans (partie du pancréas encore mal connue à l’époque) capable de réguler la glycémie sanguine. Il souhaite alors démontrer sa théorie et surtout extraire et purifier l’hormone pour l’utiliser dans le traitement du diabète.

John James Rickard Macleod (1876-1935), professeur de physiologie à l’université de Toronto, lui procure un petit laboratoire et des animaux d’expérience (10 chiens), ainsi que l’aide de Charles Best (1899-1978), un jeune étudiant en médecine de 22 ans, diplômé de physiologie et de biochimie.

1920 (Octobre)

Le 30 juillet, Banting et Best isolent pour la première fois de l'insuline.

Ils testent les extraits pancréatiques obtenus (qu’ils nomment « Soletine ») sur des chiens rendus diabétiques par pancréatectomie. Cependant, les résultats ne sont pas brillants étant donné le taux important d’impuretés présentes dans cette substance dont la couleur est brune.

Au cours de l’automne, le biochimiste James Bertram Collip (1892-1965) se joint à l’équipe car il faut isoler une grande quantité d’insuline, mais avec moins d’impuretés. Il va ainsi produire la première insuline raffinée, aux effets hypoglycémiants, pouvant être injectée à l’homme.

1921 (Juillet)

Un médecin roumain, Nicolae Constantin Paulescu ou Nicolas Paulesco (1869-1931), montre que, chez un chien rendu diabétique par pancréatectomie, une substance contenue dans le pancréas réduit rapidement le taux de glycémie. Il appelle cet extrait pancréatique « Pancréïne » (l’insuline). En raison des effets secondaires, Paulesco ne fait pas d’essai chez l’homme.

1921 (Août)

Les résultats de recherche de l’équipe du professeur Macleod sont présentés à la Société Américaine de Physiologie.

Peu de temps après la publication des résultats du professeur Macleod, toujours en décembre 1921, Léonard Thompson (1908-1935), un jeune garçon diabétique âgé de 14 ans, est hospitalisé en urgence à l’Hôpital général de Toronto. Sa glycémie avoisine les 5 g/L, il est en acidocétose et ne pèse que 30 kg. Les médecins ne lui donnent que quelques semaines à vivre. À l’époque, les diabétiques de type 1 (DT1) finissaient par tomber dans un coma acidocétosique duquel ils ne se rétablissaient pas.

Charles Gardin, établit qu’un extrait pancréatique de porc, administré par voie intraveineuse à six sujets humains, dont quatre diabétiques, diminue la glycémie.

1921 (Décembre)

Le 23 janvier, l’équipe du professeur Macleod injecte avec succès un extrait pancréatique à un être humain. L’extrait d’insuline utilisé provient du veau. C’est une première mondiale depuis les tentatives infructueuses réalisées en 1906 par le médecin allemand Georg Ludwig Zuelzer (1870-1949).

C’est le jeune patient Léonard Thompson qui, le premier, reçoit plusieurs de ces injections d’insuline à l’Hôpital général de Toronto. Son état va alors s’améliorer, son poids augmenter, sa glycémie passer d’environ 5 g/L à 1,25 g/L et l’acidocétose disparait.

1922 (Janvier)

En tant que médecins, Banting et Macleod sont contre de l’idée de protéger leur découverte au moyen d’un brevet. Les avantages financiers et économiques associés vont à l'encontre de leur perception du serment d’Hippocrate.

Le 12 avril, Best et Collip, après concertation avec Banting et Macleod, déposent la demande de brevet et le vende le même jour pour un prix symbolique de 1 dollar (CAN) à l'Université de Toronto.

La même année, après une visite à l’université de Toronto, le médecin Danois Schack August Steenberg Krogh (1874-1949), lauréat d’un prix Nobel de Médecine en 1920 et co-responsable de la nomination de Banting au prix Nobel de Médecine de 1923, retourne au Danemark avec la permission de produire de l'insuline pour la Scandinavie. L’entente conclue stipule que la production d’insuline ne doit servir qu’à des fins scientifiques et humanitaires. Avec Hagedorn et Kongsted, il fonde le Nordisk Insulin Laboratorium (Novo Nordisk).

1922 (Avril)

Le prix Nobel de Médecine est décerné à Banting et Macleod pour leur avancée majeure dans le traitement du diabète de type 1 (DT1). Banting juge que Best a aussi joué un rôle important dans les travaux et décide de partager l’argent reçu avec lui, Macleod fait de même avec Collip.

Banting et Macleod sont les premiers Canadiens de l’histoire à recevoir la prestigieuse distinction.

1923

L’université de Toronto signe un accord avec une société pharmaceutique américaine, Eli Lilly and Co., pour la production d'insuline porcine et bovine en quantités suffisantes et à des fins d’essais cliniques. Aucune société canadienne n’a la capacité d’en produire à l’époque. Ce partenariat est bénéfique aux deux parties puisque Lilly devient l’un des principaux fournisseurs d'insuline au fil des ans et, sans cette entreprise, les chercheurs de Toronto n'auraient pas pu procéder aux essais cliniques fructueux de l'insuline.

1923

Hans Christian Hagedorn (1888-1971) combine l’insuline à de la protamine ce qui permet de prolonger le temps de résorption sous la peau.

1935

Scott et Fisher découvrent l’effet retardant du zinc et mettent au point une insuline à action lente, par adjonction de zinc à de l’insuline protamine. Ce procédé qui induit une cristallisation de l’insuline rallonge encore son temps d’action. Cette insuline est nommée IPZ pour « Insuline Protamine Zinc ». L’insuline contenant uniquement du zinc sera mise au point quelques années plus tard par le Danois K. Hallas-Moller.

1936

Alors que l’insuline commercialisée se présente sous la forme d’un produit acide, des chercheurs de l’Institut Hagedorn (Danemark) mettent au point la première insuline à pH neutre. Il s’agit de la NPH pour « Neutral Protamine Hagedorn », une insuline d’action intermédiaire, qui est encore largement utilisée de nos jours.

1946

Le Danois K. Hallas-Moller, du laboratoire Novo Nordisk, met au point et commercialise des insulines « lentes » au Zinc (sans Protamine) dont la durée d’action dépend de la formation de cristaux d’insuline.

1951-1952

Le biochimiste anglais Frederick Sanger (1918-2013) décrit pour la première fois la structure biochimique de la molécule d’insuline, soit la séquence complète des aminoacides. L’insuline est alors la première protéine dont on a pu déterminer entièrement la structure chimique. Il recevra pour ce travail un prix Nobel en 1958

Les chercheurs comprennent alors qu’il existe des différences entre l’insuline humaine et les insulines animales jusqu’alors utilisées comme traitement.

La qualité de l’insuline produite par extraction ne cesse alors de s’améliorer au cours des années, notamment en ce qui concerne le rendement et la normalisation des extraits. Le laboratoire américain Eli Lilly and Co. y joue un rôle important.

1955

La physicienne et médecin américaine Rosalyn Sussman Yalow (1921-2011) et le médecin américain Solomon Berson (1918-1972) mettent au point une méthode de dosage radio-immunologique. Cette technique permet notamment le dosage précis de l'insuline dans le plasma des diabétiques. La technique a notamment permis de démontrer que l’insuline extraite du pancréas d’animaux contenait des impuretés et était responsable de la formation d’anticorps dirigés contre l’insuline, à l’origine de réaction allergiques plus ou moins locales ou encore de lipodystrophie.

Leur laboratoire de recherche est alors aménagé dans un ancien local de conciergerie de l'hôpital de l'administration des anciens combattants du Bronx, à New-York!

Nov 09, 2017

Le biochimiste anglais Frederick Sanger (1918-2013) est lauréat du prix Nobel de médecine pour avoir décrit la structure biochimique de l’insuline.

1958

Mise au point du premier prototype de pompe à insuline.

1960+

Les laboratoires pharmaceutiques se lancent dans la synthèse chimique de l’insuline afin de pallier aux problèmes de compatibilité rencontrés avec l’insuline animale. La synthèse chimique devient possible simultanément aux USA, en Allemagne et en Chine.

1965

La chimiste britannique Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin (1910-1994) décrit par cristallographie la structure géométrique en trois dimensions de l’insuline.

Elle recevra en 1964 le prix Nobel de chimie pour avoir également décrit la structure de substances biochimiques importantes comme le cholestérol en 1937, la pénicilline en 1945 et la vitamine B12 en 1954.

1969

Les recherches démontrent que le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune.

Le concept de pancréas artificiel autonome (pompe à insuline + système de contrôle en continu du taux de glucose) est proposé pour la première fois par le professeur Alan H. Kadish. Ce dernier est aussi à l’origine du développement du premier dispositif commercialisable, connu sous le nom de Biostator® (Miles Laboratories Inc.). L’appareil est alors encore externe au corps et nécessite un important environnement médical.

1970+

Les laboratoires suisse Ciba-Geigy produit la première insuline humaine, mais en peu de volume.

1975

Le «Mill Hill Infuser», conçu par John Pickup, Harry Keen et John Parsons au National Institute for Medical Research de Londres, devient la première pompe à insuline portable.

1976

La physicienne et médecin américaine Rosalyn Sussman Yalow (1921-2011) est lauréate du prix Nobel de médecine pour le développement de la méthode de dosage radio-immunologique, notamment utilisée pour le dosage précis de l’insuline dans le plasma des diabétiques.

Son précieux collaborateur, le médecin américain Salomon Berson, décède le jour de la remise du prix!

1977

Première étude sérieuse sur l’utilisation de l’insuline inhalée chez l’homme.

Mise au point d’un test de mesure du HbA1C pour évaluer le contrôle du diabète. Le HbA1C est un type d’hémoglobine lié chimiquement à du sucre. Une valeur >6,5% peut désigner un diagnostic de diabète.

1978

Les laboratoires Eli Lilly and Co. réussissent pour la première fois le clonage du gène humain de l’insuline. C’est une étape fondamentale dans la fabrication d’insuline par génie génétique (hémi synthèse et bio-synthèse).

La production industrielle d’insuline humaine devient alors possible.

La question de savoir dans quelle mesure les insulines humaines peuvent provoquer une modification des symptômes hypoglycémiques fait l'objet d'un débat controversé, notamment en Suisse.

1978

L’insuline de porc est humanisée par modification (hémi synthèse) du seul acide aminé qui la distingue de l’insuline humaine. Cette technique est mise au point par les laboratoires Novo Nordisk (Danemark).

Les laboratoires Eli Lilly and Co. développent la bio-synthèse de l’insuline. Cette technique consiste à insérer le gène humain codant pour l’insuline dans une bactérie ou une levure. En se multipliant, ces micro-organismes produisent de l’insuline qui n’a alors plus qu’à être purifiée.

Mise en marché du premier glucomètre facile à utiliser.

Des pompes à insuline à débit de base programmable sont mises au point, notamment par le fabricant suisse Disetronic. La pompe tente d’imiter le fonctionnement du pancréas en libérant des doses d’insuline tout au long de la journée. À la différence de l’organe, elle ne va pas ajuster la quantité administrée en fonction de la glycémie du patient.

1980+

La première insuline humaine produite par bio-synthèse est commercialisée par les laboratoires Eli Lilly and Co. Ce procédé de fabrication qui permet de ne plus dépendre d’une source animale, fournit des quantités illimitées d’insuline et est toujours utilisé de nos jours.

1982

De nombreux travaux sont réalisés afin de modifier la composition de l’insuline humaine dans le but d’en modifier la vitesse et la durée d’action. Ces insulines modifiées sont appelées des analogues de l’insuline. Deux types seront mis au point successivement : les analogues rapides (1997) et les analogues intermédiaires ou lents (2003).

1982+

Mise en marché de la première pompe à insuline.

1983

Apparition des Stylos pour injecter l’insuline depuis un réservoir intégré et des aiguilles. Plus pratiques, ils facilitent le traitement du diabète, notamment pour les patients qui ont une phobie des seringues. Il existe des modèles jetables (à usage unique) ou réutilisables.

Les avantages du stylo : il est facile à transporter; discret d’utilisation, surtout au travail; l’injection est très rapide; le dosage est très précis;

Un des défis de fabrication des stylos est de rendre la force à appliquer sur le bouton la plus faible possible pour faciliter l’injection et la rendre accessible à tous les types de patients (femmes, enfants, personnes âgées, etc.).

1985

Les laboratoires Novo Nordisk choisissent la levure Saccharomyces cerevisiae plutôt que le colibacille pour exprimer le gène humain de l’insuline et obtenir l’hormone industriellement.

1986

Des tests complémentaires aux études effectuées en 1978 montrent que l’inhalation d’insuline est une voie d’administration possible et efficace.

1987

Des chercheurs effectuent la première transplantation d’îlots de Langerhans sur des sujets humains.

1989

l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) décide que le 14 novembre (date de naissance de Banting) sera dorénavant consacré Journée mondiale du diabète.

Depuis 2007, la journée mondiale du diabète est une journée officielle reconnue par les Nations Unies (Resolution 61/225). Elle est la seconde journée dédiée à une maladie, après la journée mondiale du SIDA (1988).

1991

Apparition des « analogues rapides » (nouvelles insulines modifiées). Ils agissent plus rapidement que l’insuline humaine, mais ils ont aussi une durée d’action plus courte. Ils sont généralement administrés avant les repas en vue d’éviter un pic hyperglycémique. On peut par exemple citer l’Humalog® (Lispro) ou la NovoRapid® (Aspart).

1997

Le premier appareil de mesure en continu de la glycémie est commercialisé par Medtronic sous le nom de MiniMed®.

La mesure du taux sanguin en glucose est basée sur une réaction enzymatique au niveau d’une électrode, insérée directement dans le tissu sous-cutané, qui mesure le peroxyde d’hydrogène dégagé par l’oxydation du glucose par la glucose-oxydase. Ce système n’est cependant pas très fiable et peu précis, notamment concernant les phénomènes d’hypoglycémie épisodique et d’hyperglycémie postprandiale (après les repas).

1999

Des chercheurs de l’Université de l’Alberta (Shapiro et al.) mettent au point le Protocole d’Edmonton et réussissent à transplanter des cellules des îlots de Langerhans avec beaucoup moins de médicaments immunosuppresseurs toxiques.

Le protocole d’Edmonton consiste à isoler des cellules des îlots pancréatiques d’un pancréas d’un donneur et de les greffer dans le foie d’un receveur insulino-dépendant atteint d’un grave diabète de type 1 (DT1). Les cellules des îlots pancréatiques du donneur produisent de l’insuline, ce qui aide le receveur de la greffe à recouvrer le contrôle de ses niveaux de glycémie et d’éliminer ou de réduire considérablement le besoin d’injections d’insuline. Les receveurs subissent habituellement une ou deux greffes, à quelques mois d’intervalle.

2000

Des laboratoires américains déposent les premiers brevets pour la fabrication d’insuline administrable par voie inhalée. Le processus industriel est alors lancé.

2000+

Mise au point des « analogues intermédiaires ou lents » (nouvelles insulines modifiées). Ils agissent moins rapidement, mais ont une durée d’action régulière et prolongée dans le temps, qui peut aller jusqu’à 24h. On appelle couramment « basales » ces insulines qui s’injectent 1 à 2 fois par jour afin de stabiliser la glycémie tout au long de la journée. Parmi les intermédiaires il existe l’Umuline NPH® ou l’Insulatard®, tandis que, pour les lentes, on connait la Lantus® (Glargine), l’Apidra® (Glulisine) et le Levemir® (Detemir).

2003

La première insuline humaine recombinante, formulée sous forme de poudre à inhaler, reçoit l’autorisation de mise en marché en Europe et aux Etats-Unis. Il s’agit de l’Exubera® produit par Pfizer qui est ensuite retiré en 2008 en raison d’un échec commercial et de l’apparition croissante de cancers du poumon chez des patients fumeurs. Des spasmes sévères au niveau des bronches sont aussi observés.

2006

La Fondation de la Recherche sur le Diabète Juvénile (FRDJ) lance le projet de pancréas artificiel, rassemblant les plus grands scientifiques des secteurs public, privé et universitaire pour collaborer afin d’offrir des systèmes de pancréas artificiels sur le marché.

2006

Les petits appareils, qui déterminent en continu le taux de glucose actuel dans le liquide tissulaire et indiquent ainsi la courbe de glucose quotidienne, rendent superflues les piqûres quotidiennes au bout du doigt pour déterminer le taux de glucose dans le sang.

La surveillance et le contrôle des thérapies à l'aide de systèmes CGM (« Continuous Glucose Monitoring ») permettent de détecter les tendances à un stade précoce, d'éviter plus facilement l'hypoglycémie et l'hyperglycémie et de mieux atteindre les valeurs cibles de la glycémie à long terme (valeurs HbA1c).

2013

L'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration) autorise la commercialisation d’une nouvelle insuline administrée par voie inhalée, grâce à une grande inspiration comme dans le cas des médicaments traitant l'asthme. Indiquée chez des patients diabétiques de type 1 (DT1) ou de type 2 (DT2), l’Afrezza® est une insuline de courte durée d’action qui a été développée par le laboratoire MannKind Corporation.

Étant donné les problèmes soulevés par l’Exubera® en 2007, il est décidé de restreindre l’utilisation d’Afrezza® en le déconseillant notamment aux fumeurs et aux patients souffrant d’asthme ou de bronchites chroniques.

2014

Des chercheurs financés par la FRDJ développent des protocoles révolutionnaires pour convertir des cellules souches humaines en cellules bêta productrices d’insuline en laboratoire.

2014

Début des premiers essais cliniques sur des insulines « intelligentes ».

2015

Approbation du premier système de pancréas artificiel au Canada.

2018

Approbation du deuxième système de pancréas artificiel au Canada.

2020
« J’ai toujours pensé que la Science est plus grande que les individus qui la font, que l’insuline parle donc dorénavant d’elle-même et que son histoire n’a plus besoin d’être racontée. » F.- G. Banting

Mise en contexte historique

À ce jour, la découverte de l’insuline demeure l’une des plus importantes percées scientifiques dans le domaine médical. Une percée médicale déterminante et à l’origine de l’épisode le plus spectaculaire de l’histoire de la médecine au Canada et dans le monde, soit le premier traitement réussi du diabète sucré par injection d’insuline d’origine animale chez l’humain.

La « grippe espagnole »

Il est intéressant de rappeler que la découverte de l’insuline a été réalisée au cours de la pandémie la plus meurtrière de l’ère moderne, la « grippe espagnole », apparue durant la Première guerre mondiale. Entre 1918 et 1919, la grippe espagnole tua entre 20 et 100 millions de personnes dans le monde. Elle fit son entrée au Canada avec les soldats revenant du front européen. Quelques 50 000 Canadiens en sont décédés sur une population alors estimée à 7.5 millions d’habitants.

Réforme de la santé et de l’hygiène publique au Canada

Au début du 20e siècle, le Canada fut le théâtre d’une réforme majeure en matière de santé et d’hygiène publique. Grâce à un visionnaire, John Gerald Fitzgerald (1882-1940), pathologiste et bactériologiste canadien, le pays passa, en l’espace d’une seule génération, entre les deux guerres mondiales, du statut de colonie reculée à celui de chef de file mondial reconnu en matière de médecine préventive. En 1919, il fut nommé au premier poste à temps plein de professeur d’hygiène et de médecine préventive à l’Université de Toronto. L’École d’hygiène sera officiellement inaugurée en 1927.

En 1917, Fitzgerald fonda les Connaught Antitoxin Laboratories and University Farm à l’Université de Toronto. Dès janvier 1922, suite aux découvertes de Banting et son équipe, les laboratoires jouèrent un rôle clé dans la purification et la production d’insuline à des fins cliniques.

Pendant les années 1920 et 1930, l’École d’hygiène, fondée par Fitzgerald, et les Connaught Antitoxin Laboratories établirent un nouveau standard d’excellence international qui conduisit au contrôle ou à l’éradication systématiques d’un ensemble de maladies incluant, en plus du diabète, la rage, la diphtérie, la fièvre typhoïde, la petite vérole, le tétanos, la pneumonie, la méningite, la coqueluche et la scarlatine.

La tuberculose

Dans les années 1920, les journaux francophones du Québec ne parlèrent pas beaucoup du diabète et des avancées médicales spectaculaires des chercheurs torontois. On parla plutôt de la tuberculose, et avec raison. À cette époque, l’épidémie faisait rage à Montréal, une des villes les plus touchées par cette maladie en Amérique du Nord. Les statistiques publiées mensuellement dans le quotidien Le Devoir rapportaient près de 100 cas (et quasiment autant de décès) par mois et Montréal comptait 10 000 personnes atteintes de la maladie en 1922.

La tuberculose occupa certainement une grande part de la conversation publique portant sur l’hygiène et la santé, tout comme en Europe, notamment en France où l’Institut Pasteur annonça une autre remarquable découverte en 1921 : l’efficacité du vaccin anti-tuberculose BCG (bacille Calmette-Guérin) chez l’humain. Ce dernier fut développé quelques années auparavant pour le traitement des populations bovines.

La prévalence de la tuberculose à Montréal et le fait que les découvreurs du BCG étaient Français contribuèrent certainement à reléguer la nouvelle de la découverte du traitement du diabète au second plan, du moins dans la francophonie canadienne.

La contribution de Banting

Bien avant la découverte de l’insuline, on savait qu’il existait un lien entre le pancréas et le diabète sucré. Ce lien avait été établi de façon expérimentale, notamment par Minkowski (1858-1931) et Von Mering (1849-1908).

Sans connaître encore l’existence de l’insuline, c’est uniquement à partir du début du 20e siècle, avec les travaux de Zuelzer (1870-1949) et de De Meyer (né en 1878), que l’on commença à extraire la substance mystérieuse depuis le pancréas de lapin et qu’on l’administra pour la première fois, sans succès, à des humains (1906) puis à des chiens (1910). On découvrit alors l’origine anatomique de la substance que De Meyer avait officiellement nommée « insuline » en 1909.

L’histoire nous a démontré qu’on associe, souvent à tort, la découverte de l’insuline aux Canadiens Frederick-Grant Banting (1891-1941) et Charles Best (1899-1978). Leur contribution a été remarquable, mais à d’autres égards.

Le premier exploit de Banting fut, véritablement, d’avoir formulé, en octobre 1920, une hypothèse dont il était franchement convaincu. Banting croyait qu’en ligaturant les conduits pancréatiques d’animaux vivants, il pourrait causer la dégénérescence des cellules qui produisaient les sécrétions externes (les enzymes digestives) de l’organe, ce qui les empêcherait d’entraver ou de neutraliser la mystérieuse sécrétion interne du pancréas (l’insuline), et permettrait peut-être d’isoler cette dernière sous forme active et de l’utiliser dans le traitement du diabète.

Banting ne fut pas le premier chercheur à soupçonner que certaines cellules du pancréas, nommées les îlots de Langerhans, libéraient dans le sang une substance qui détenait la clé du traitement du diabète. Beaucoup avait essayé de trouver cette substance, mais échouèrent. Banting découvrit comment s’y prendre lorsqu’il apprit qu’un chien à qui on avait enlevé le pancréas développa le diabète, mais que ce n’eut pas été le cas si on le lui eut simplement ligaturé.

Le deuxième exploit remarquable de Banting fut d’avoir convaincu, en novembre 1920, le professeur et éminent physiologiste John James Rickard Macleod (1876-1935), de l’université de Toronto, que son hypothèse valait la peine d’être démontrée expérimentalement. Macleod, quelque peu sceptique à l’égard des chances de réussite, l’invita malgré tout à poursuivre ses idées. Il lui offrit un petit laboratoire et des animaux (10 chiens), ainsi que l’aide de Charles Herbert Best (1899-1978), un jeune étudiant en médecine de 22 ans, diplômé de physiologie et de biochimie.

Les travaux de Banting et de ses illustres collaborateurs allaient mener à la démonstration que des extraits pancréatiques d’origine animale et suffisamment purifiés pouvaient traiter efficacement le diabète et sauver des vies humaines. C’est la recette du traitement qu’ils allèrent finalement découvrir! Il s’agira d’une avancée médicale spectaculaire pour l’époque. Cette avancée n’eut toutefois été possible sans la contribution scientifique de leurs prédécesseurs et d’une équipe dirigée par l’éminent professeur Macleod.

La grande aventure

Les chiens diabétiques

Banting et Best se mettent au travail dès le 17 mai 1921.

Ils opèrent des chiens, leur ligaturant les canaux par lesquels les sucs digestifs quittent le pancréas. Plusieurs semaines plus tard, Banting enleva les organes desséchés et injecta un extrait des tissus des îlots aux chiens à qui on avait enlevé le pancréas. À la grande joie de Banting, ses injections firent baisser la glycémie de plusieurs des chiens diabétiques.

Les travaux se poursuivirent de manière lente et irrégulière durant le chaud été de 1921, marqués par de lourdes pertes d’animaux de laboratoire, divers revers, des frustrations et des frictions passagères entre Banting et son assistant.

Banting comprit qu’il aurait pu éviter la lourde procédure de ligature des conduits en préparant des extraits avec du pancréas de fœtus de veau frais. Il découvrit ensuite que des extraits réfrigérés de pancréas entiers d’origine canine ou bovine étaient également efficaces, et surtout moins controversés.

L’extrait pancréatique de Banting et Best

Avant la fin de juillet de 1921, au lieu de réaliser des greffes, Banting et Best purent commencer à injecter des extraits pancréatiques de chiens aux conduits ligaturés dans les veines de chiens devenus diabétiques à la suite d’une pancréatectomie. Le taux de glycémie de ces chiens sembla baisser de façon spectaculaire, ce qui suggéra que les extraits permirent le rétablissement du processus métabolique. Dans certains cas, les animaux devinrent plus enjoués et dépassèrent légèrement l’espérance de vie normale des chiens diabétiques non traités. Un des chiens survécut 56 jours de plus que les records établis. La nouvelle fut publiée dans le quotidien La Presse du 23 mars 1922.

Banting et Best réussirent donc à produire un extrait d’origine canine, puis bovine, qui pouvait faire baisser la glycémie. Toutefois, ce produit était inutilisable à des fins cliniques parce que ses impuretés provoquaient des effets secondaires indésirables, en particulier la formation d’un abcès stérile au point d’injection sous-cutanée. L’extrait de Banting et Best contenait sans aucun doute un agent antidiabétique, mais leurs résultats n’apportèrent rien de plus que ceux obtenus par d’autres chercheurs avant eux, notamment Georg Ludwig Zuelzer en 1906, Ernest Lyman Scott en 1912, Israel S. Kleiner en 1919 et Nicolas Constantin Paulesco en 1921.

La présentation des résultats préliminaires

En décembre 1921, à la demande de Banting, Macleod cautionna la présentation d’un compte-rendu de ses expériences avec Best. L’événement eut lieu à la conférence annuelle de l’American Physiological Society à New-Haven, au Connecticut.

« Nous avons obtenu, à partir du pancréas d’animal, quelque chose de mystérieux et qui, injecté à un chien diabétique, supprime tous les symptômes cardinaux de la maladie. Si cette substance agit chez l’homme, ce sera un grand bienfait pour la médecine. »

La première présentation officielle des résultats préliminaires à cette conférence du 30 décembre fut loin d’être un triomphe. La communauté scientifique et médicale douta considérablement que le groupe fut allé plus loin dans ses travaux sur les extraits pancréatiques que ne le firent précédemment plusieurs chercheurs.

L’extrait pancréatique purifié ou l’insuline raffinée !

Banting, qui reconnaissait la nécessité d’avoir un produit plus purifié, demanda à Macleod d’inviter James Bertram Collip (1892-1965), un biochimiste chevronné, à se joindre à l’équipe.

Collip, qui travaillait déjà avec Macleod, à Toronto, pendant qu’il était en congé sabbatique de l’Université de l’Alberta, se joignit au groupe en décembre 1921. En peu de temps, il améliora l’extrait brut de Banting et Best et contribua grandement à la connaissance de ses propriétés.

Le 19 janvier 1922, Collip prépara un extrait en utilisant de l’alcool à des degrés de concentration de plus en plus élevés. Il découvrit que, jusqu’à 80 % d’alcool éthylique, les impuretés disparaissaient et que le principe actif précipitait et devenait pur à environ 95 % d’alcool. Ce fut le premier extrait à répondre aux exigences cliniques. Collip venait de produire la première insuline raffinée pouvant être utilisée avec succès dans le traitement du diabète chez l’humain.

Leonard Thompson - Jeune diabétique tristement célèbre

Peu de temps après la publication des premiers résultats de recherche de Banting et Best par Macleod, en décembre 1921, Léonard Thompson (1908-1935), un jeune garçon diabétique âgé de 13 ans, fut hospitalisé en urgence à l’Hôpital général de Toronto. Malgré une diète limitée à 450 calories par jour, sa glycémie avoisine les 28 mmol/L; il était en acidocétose (complication potentiellement mortelle) et ne pesait que 30 kg. Les médecins ne lui donnèrent que quelques semaines à vivre. À l’époque, les diabétiques de type 1 (DT1) finissaient par tomber dans un coma acidocétosique duquel ils ne se rétablissaient pas.

Premier essai clinique – L’injection initiale

Banting insista auprès de Macleod pour que l’extrait pancréatique qu’il avait préparé avec Best fut le premier à être officiellement administré à une personne diabétique (Banting l’avait déjà testé sur lui-même et sur un camarade de classe diabétique, sans résultats significatifs).

Macleod finit par accéder à la demande de Banting et le 11 janvier 1922, on pratiqua le premier essai clinique chez le jeune Thompson, à l’Hôpital général de Toronto. Banting n’y assista pas, l’hôpital universitaire lui ayant refusé ce privilège en raison de son manque d’expérience en matière de diabète…

L’extrait de Banting et Best n’eut que peu d’effet sur l’état de santé de Thompson et un abcès stérile se forma au point d’injection. Des analyses effectuées le lendemain révélèrent toutefois que la glycémie était passée de 24,5 à 17,8 mmol/L. Les urines affichèrent cependant une concentration toujours élevée en sucre.

La première injection fut donc un demi-échec, principalement en raison de la toxicité de l’extrait due à la présence d’impuretés. Les cliniciens décidèrent d’abandonner les essais, mais pour un temps seulement.

Deuxième essai clinique – L’injection miraculeuse!

Le 23 janvier 1922, soit 12 douze jours après les premiers essais cliniques, le jeune Thompson reçut une deuxième injection d’insuline. On utilisa cette fois l’extrait que Collip avait prélevé d’un pancréas de bœuf et par la suite purifié.

Le miracle se produisit!

La glycémie du jeune patient passa de 28,9 à 6,7 mmol/L. Le sucre dans les urines disparut presque complètement et le jeune Thompson n’était plus en état d’acidocétose.

Les deux jours suivants, le jeune Thompson ne reçut pas d’autres injections; la glycémie monta. Dans les semaines qui suivirent, il reçut quotidiennement de l’insuline; son état s’améliora de façon spectaculaire. Il reprit du poids et de la force.

L’équipe de Toronto venait de réussir une remarquable démonstration. L’insuline pouvait effectivement traiter efficacement le diabète et ainsi sauver des vies humaines.

Léonard Thompson pu profiter de cette découverte pendant 13 ans, jusqu’à sa mort, en 1935.

Entente de collaboration

En dépit de l’accroissement de la demande en extrait pancréatique qui accompagna la nouvelle du succès de l’équipe de Macleod, les quantités produites étaient désespérément faibles pour assurer la poursuite des essais cliniques. Ainsi, le 25 janvier 1922, deux jours après leur triomphe, les quatre chercheurs signèrent un accord de collaboration pour perfectionner l’extrait pancréatique, sous la direction générale de Macleod et en coopération avec les Connaught Antitoxin Laboratories, dirigés par J. G. Fitzgerald. Collip fut alors désigné responsable de la production de l’« insuline ».

Brevet et production d’insuline

En tant que médecins, Banting et Macleod étaient contre l’idée de protéger leur découverte au moyen d’un brevet. Les avantages financiers et économiques associés allaient à l’encontre de leur perception du serment d’Hippocrate.

Le 12 avril 1922, Best et Collip, après concertation avec Banting et Macleod, déposèrent une demande de brevet relatif au procédé de fabrication de l’insuline. Le brevet fut transféré le même jour à l’Université de Toronto, pour une somme symbolique de 1 dollar (CAN). La gestion du brevet fut confiée par la suite au conseil d’administration de l’Université (Comité sur l’insuline). Il fut alors décidé du partage des redevances : la moitié à l’université pour un fonds de recherche et le reste divisé entre les trois chercheurs pour les soutenir dans leurs travaux, où qu’ils aillent au Canada. Grâce à cette entente et aux bourses que lui octroyèrent plusieurs organismes, Collip bénéficia du plus gros financement continu pour la recherche médicale offert au pays à l’époque.

Quand il s’avéra que davantage de ressources furent nécessaires pour la poursuite des essais cliniques, l’entreprise pharmaceutique américaine Eli Lilly and Company d’Indianapolis s’associa au groupe de Toronto à l’été de 1922 pour produire une insuline d’origine porcine et bovine à une échelle commerciale.

Le prix Nobel de médecine

Pour souligner leur avancée majeure dans le traitement du diabète, Banting et Macleod furent conjointement désignés lauréats du prestigieux prix Nobel de médecine en 1923. La nouvelle est notamment publiée dans le quotidien Le Devoir du 26 octobre 1923.

Banting jugea que Best avait également joué un rôle important dans les travaux et décida de partager la bourse en argent avec lui. Macleod fit de même avec Collip.

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