1921-2021

L’histoire de l’insuline

« J’ai toujours pensé que la Science est plus grande que les individus qui la font, que l’insuline parle donc dorénavant d’elle-même et que son histoire n’a plus besoin d’être racontée. »

 

F.- G. Banting

Mise en contexte historique

… la découverte de l’insuline a été réalisée au cours de la pandémie la plus meurtrière de l’ère moderne, la « grippe espagnole »…

À ce jour, la découverte de l’insuline demeure l’une des plus importantes percées scientifiques dans le domaine médical. Une percée médicale déterminante et à l’origine de l’épisode le plus spectaculaire de l’histoire de la médecine au Canada et dans le monde, soit le premier traitement réussi du diabète sucré par injection d’insuline d’origine animale chez l’humain.

La « grippe espagnole »

Il est intéressant de rappeler que la découverte de l’insuline a été réalisée au cours de la pandémie la plus meurtrière de l’ère moderne, la « grippe espagnole », apparue durant la Première guerre mondiale. Entre 1918 et 1919, la grippe espagnole tua entre 20 et 100 millions de personnes dans le monde. Elle fit son entrée au Canada avec les soldats revenant du front européen. Quelques 50 000 Canadiens en sont décédés sur une population alors estimée à 7.5 millions d’habitants.

Réforme de la santé et de l’hygiène publique au Canada

Au début du 20e siècle, le Canada fut le théâtre d’une réforme majeure en matière de santé et d’hygiène publique. Grâce à un visionnaire, John Gerald Fitzgerald (1882-1940), pathologiste et bactériologiste canadien, le pays passa, en l’espace d’une seule génération, entre les deux guerres mondiales, du statut de colonie reculée à celui de chef de file mondial reconnu en matière de médecine préventive. En 1919, il fut nommé au premier poste à temps plein de professeur d’hygiène et de médecine préventive à l’Université de Toronto. L’École d’hygiène sera officiellement inaugurée en 1927.

En 1917, Fitzgerald fonda les Connaught Antitoxin Laboratories and University Farm à l’Université de Toronto. Dès janvier 1922, suite aux découvertes de Banting et son équipe, les laboratoires jouèrent un rôle clé dans la purification et la production d’insuline à des fins cliniques.

Pendant les années 1920 et 1930, l’École d’hygiène, fondée par Fitzgerald, et les Connaught Antitoxin Laboratories établirent un nouveau standard d’excellence international qui conduisit au contrôle ou à l’éradication systématiques d’un ensemble de maladies incluant, en plus du diabète, la rage, la diphtérie, la fièvre typhoïde, la petite vérole, le tétanos, la pneumonie, la méningite, la coqueluche et la scarlatine.

La tuberculose

Dans les années 1920, les journaux francophones du Québec ne parlèrent pas beaucoup du diabète et des avancées médicales spectaculaires des chercheurs torontois. On parla plutôt de la tuberculose, et avec raison. À cette époque, l’épidémie faisait rage à Montréal, une des villes les plus touchées par cette maladie en Amérique du Nord. Les statistiques publiées mensuellement dans le quotidien Le Devoir rapportaient près de 100 cas (et quasiment autant de décès) par mois et Montréal comptait 10 000 personnes atteintes de la maladie en 1922.

La tuberculose occupa certainement une grande part de la conversation publique portant sur l’hygiène et la santé, tout comme en Europe, notamment en France où l’Institut Pasteur annonça une autre remarquable découverte en 1921 : l’efficacité du vaccin anti-tuberculose BCG (bacille Calmette-Guérin) chez l’humain. Ce dernier fut développé quelques années auparavant pour le traitement des populations bovines.

La prévalence de la tuberculose à Montréal et le fait que les découvreurs du BCG étaient Français contribuèrent certainement à reléguer la nouvelle de la découverte du traitement du diabète au second plan, du moins dans la francophonie canadienne.

La contribution de Banting

Bien avant la découverte de l’insuline, on savait qu’il existait un lien entre le pancréas et le diabète sucré. Ce lien avait été établi de façon expérimentale, notamment par Minkowski (1858-1931) et Von Mering (1849-1908).

Sans connaître encore l’existence de l’insuline, c’est uniquement à partir du début du 20e siècle, avec les travaux de Zuelzer (1870-1949) et de De Meyer (né en 1878), que l’on commença à extraire la substance mystérieuse depuis le pancréas de lapin et qu’on l’administra pour la première fois, sans succès, à des humains (1906) puis à des chiens (1910). On découvrit alors l’origine anatomique de la substance que De Meyer avait officiellement nommée « insuline » en 1909.

L’histoire nous a démontré qu’on associe, souvent à tort, la découverte de l’insuline aux Canadiens Frederick-Grant Banting (1891-1941) et Charles Best (1899-1978). Leur contribution a été remarquable, mais à d’autres égards.

Le premier exploit de Banting fut, véritablement, d’avoir formulé, en octobre 1920, une hypothèse dont il était franchement convaincu. Banting croyait qu’en ligaturant les conduits pancréatiques d’animaux vivants, il pourrait causer la dégénérescence des cellules qui produisaient les sécrétions externes (les enzymes digestives) de l’organe, ce qui les empêcherait d’entraver ou de neutraliser la mystérieuse sécrétion interne du pancréas (l’insuline), et permettrait peut-être d’isoler cette dernière sous forme active et de l’utiliser dans le traitement du diabète.

Banting ne fut pas le premier chercheur à soupçonner que certaines cellules du pancréas, nommées les îlots de Langerhans, libéraient dans le sang une substance qui détenait la clé du traitement du diabète. Beaucoup avait essayé de trouver cette substance, mais échouèrent. Banting découvrit comment s’y prendre lorsqu’il apprit qu’un chien à qui on avait enlevé le pancréas développa le diabète, mais que ce n’eut pas été le cas si on le lui eut simplement ligaturé.

Le deuxième exploit remarquable de Banting fut d’avoir convaincu, en novembre 1920, le professeur et éminent physiologiste John James Rickard Macleod (1876-1935), de l’université de Toronto, que son hypothèse valait la peine d’être démontrée expérimentalement. Macleod, quelque peu sceptique à l’égard des chances de réussite, l’invita malgré tout à poursuivre ses idées. Il lui offrit un petit laboratoire et des animaux (10 chiens), ainsi que l’aide de Charles Herbert Best (1899-1978), un jeune étudiant en médecine de 22 ans, diplômé de physiologie et de biochimie.

Les travaux de Banting et de ses illustres collaborateurs allaient mener à la démonstration que des extraits pancréatiques d’origine animale et suffisamment purifiés pouvaient traiter efficacement le diabète et sauver des vies humaines. C’est la recette du traitement qu’ils allèrent finalement découvrir! Il s’agira d’une avancée médicale spectaculaire pour l’époque. Cette avancée n’eut toutefois été possible sans la contribution scientifique de leurs prédécesseurs et d’une équipe dirigée par l’éminent professeur Macleod.

La grande aventure

À ce jour, la découverte de l’insuline demeure l’une des plus importantes percées scientifiques dans le domaine médical

Les chiens diabétiques

Banting et Best se mettent au travail dès le 17 mai 1921.

Ils opèrent des chiens, leur ligaturant les canaux par lesquels les sucs digestifs quittent le pancréas. Plusieurs semaines plus tard, Banting enleva les organes desséchés et injecta un extrait des tissus des îlots aux chiens à qui on avait enlevé le pancréas. À la grande joie de Banting, ses injections firent baisser la glycémie de plusieurs des chiens diabétiques.

Les travaux se poursuivirent de manière lente et irrégulière durant le chaud été de 1921, marqués par de lourdes pertes d’animaux de laboratoire, divers revers, des frustrations et des frictions passagères entre Banting et son assistant.

Banting comprit qu’il aurait pu éviter la lourde procédure de ligature des conduits en préparant des extraits avec du pancréas de fœtus de veau frais. Il découvrit ensuite que des extraits réfrigérés de pancréas entiers d’origine canine ou bovine étaient également efficaces, et surtout moins controversés.

L’extrait pancréatique de Banting et Best

Avant la fin de juillet de 1921, au lieu de réaliser des greffes, Banting et Best purent commencer à injecter des extraits pancréatiques de chiens aux conduits ligaturés dans les veines de chiens devenus diabétiques à la suite d’une pancréatectomie. Le taux de glycémie de ces chiens sembla baisser de façon spectaculaire, ce qui suggéra que les extraits permirent le rétablissement du processus métabolique. Dans certains cas, les animaux devinrent plus enjoués et dépassèrent légèrement l’espérance de vie normale des chiens diabétiques non traités. Un des chiens survécut 56 jours de plus que les records établis. La nouvelle fut publiée dans le quotidien La Presse du 23 mars 1922.

Banting et Best réussirent donc à produire un extrait d’origine canine, puis bovine, qui pouvait faire baisser la glycémie. Toutefois, ce produit était inutilisable à des fins cliniques parce que ses impuretés provoquaient des effets secondaires indésirables, en particulier la formation d’un abcès stérile au point d’injection sous-cutanée. L’extrait de Banting et Best contenait sans aucun doute un agent antidiabétique, mais leurs résultats n’apportèrent rien de plus que ceux obtenus par d’autres chercheurs avant eux, notamment Georg Ludwig Zuelzer en 1906, Ernest Lyman Scott en 1912, Israel S. Kleiner en 1919 et Nicolas Constantin Paulesco en 1921.

La présentation des résultats préliminaires

En décembre 1921, à la demande de Banting, Macleod cautionna la présentation d’un compte-rendu de ses expériences avec Best. L’événement eut lieu à la conférence annuelle de l’American Physiological Society à New-Haven, au Connecticut.

« Nous avons obtenu, à partir du pancréas d’animal, quelque chose de mystérieux et qui, injecté à un chien diabétique, supprime tous les symptômes cardinaux de la maladie. Si cette substance agit chez l’homme, ce sera un grand bienfait pour la médecine. »

La première présentation officielle des résultats préliminaires à cette conférence du 30 décembre fut loin d’être un triomphe. La communauté scientifique et médicale douta considérablement que le groupe fut allé plus loin dans ses travaux sur les extraits pancréatiques que ne le firent précédemment plusieurs chercheurs.

L’extrait pancréatique purifié ou l’insuline raffinée !

Banting, qui reconnaissait la nécessité d’avoir un produit plus purifié, demanda à Macleod d’inviter James Bertram Collip (1892-1965), un biochimiste chevronné, à se joindre à l’équipe.

Collip, qui travaillait déjà avec Macleod, à Toronto, pendant qu’il était en congé sabbatique de l’Université de l’Alberta, se joignit au groupe en décembre 1921. En peu de temps, il améliora l’extrait brut de Banting et Best et contribua grandement à la connaissance de ses propriétés.

Le 19 janvier 1922, Collip prépara un extrait en utilisant de l’alcool à des degrés de concentration de plus en plus élevés. Il découvrit que, jusqu’à 80 % d’alcool éthylique, les impuretés disparaissaient et que le principe actif précipitait et devenait pur à environ 95 % d’alcool. Ce fut le premier extrait à répondre aux exigences cliniques. Collip venait de produire la première insuline raffinée pouvant être utilisée avec succès dans le traitement du diabète chez l’humain.

Leonard Thompson - Jeune diabétique tristement célèbre

Peu de temps après la publication des premiers résultats de recherche de Banting et Best par Macleod, en décembre 1921, Léonard Thompson (1908-1935), un jeune garçon diabétique âgé de 13 ans, fut hospitalisé en urgence à l’Hôpital général de Toronto. Malgré une diète limitée à 450 calories par jour, sa glycémie avoisine les 28 mmol/L; il était en acidocétose (complication potentiellement mortelle) et ne pesait que 30 kg. Les médecins ne lui donnèrent que quelques semaines à vivre. À l’époque, les diabétiques de type 1 (DT1) finissaient par tomber dans un coma acidocétosique duquel ils ne se rétablissaient pas.

Premier essai clinique – L’injection initiale

Banting insista auprès de Macleod pour que l’extrait pancréatique qu’il avait préparé avec Best fut le premier à être officiellement administré à une personne diabétique (Banting l’avait déjà testé sur lui-même et sur un camarade de classe diabétique, sans résultats significatifs).

Macleod finit par accéder à la demande de Banting et le 11 janvier 1922, on pratiqua le premier essai clinique chez le jeune Thompson, à l’Hôpital général de Toronto. Banting n’y assista pas, l’hôpital universitaire lui ayant refusé ce privilège en raison de son manque d’expérience en matière de diabète…

L’extrait de Banting et Best n’eut que peu d’effet sur l’état de santé de Thompson et un abcès stérile se forma au point d’injection. Des analyses effectuées le lendemain révélèrent toutefois que la glycémie était passée de 24,5 à 17,8 mmol/L. Les urines affichèrent cependant une concentration toujours élevée en sucre.

La première injection fut donc un demi-échec, principalement en raison de la toxicité de l’extrait due à la présence d’impuretés. Les cliniciens décidèrent d’abandonner les essais, mais pour un temps seulement.

Deuxième essai clinique – L’injection miraculeuse!

Le 23 janvier 1922, soit 12 douze jours après les premiers essais cliniques, le jeune Thompson reçut une deuxième injection d’insuline. On utilisa cette fois l’extrait que Collip avait prélevé d’un pancréas de bœuf et par la suite purifié.

Le miracle se produisit!

La glycémie du jeune patient passa de 28,9 à 6,7 mmol/L. Le sucre dans les urines disparut presque complètement et le jeune Thompson n’était plus en état d’acidocétose.

Les deux jours suivants, le jeune Thompson ne reçut pas d’autres injections; la glycémie monta. Dans les semaines qui suivirent, il reçut quotidiennement de l’insuline; son état s’améliora de façon spectaculaire. Il reprit du poids et de la force.

L’équipe de Toronto venait de réussir une remarquable démonstration. L’insuline pouvait effectivement traiter efficacement le diabète et ainsi sauver des vies humaines.

Léonard Thompson pu profiter de cette découverte pendant 13 ans, jusqu’à sa mort, en 1935.

Entente de collaboration

En dépit de l’accroissement de la demande en extrait pancréatique qui accompagna la nouvelle du succès de l’équipe de Macleod, les quantités produites étaient désespérément faibles pour assurer la poursuite des essais cliniques. Ainsi, le 25 janvier 1922, deux jours après leur triomphe, les quatre chercheurs signèrent un accord de collaboration pour perfectionner l’extrait pancréatique, sous la direction générale de Macleod et en coopération avec les Connaught Antitoxin Laboratories, dirigés par J. G. Fitzgerald. Collip fut alors désigné responsable de la production de l’« insuline ».

L’insuline pouvait effectivement traiter efficacement le diabète et ainsi sauver des vies humaines

Brevet et production d’insuline

En tant que médecins, Banting et Macleod étaient contre l’idée de protéger leur découverte au moyen d’un brevet. Les avantages financiers et économiques associés allaient à l’encontre de leur perception du serment d’Hippocrate.

Le 12 avril 1922, Best et Collip, après concertation avec Banting et Macleod, déposèrent une demande de brevet relatif au procédé de fabrication de l’insuline. Le brevet fut transféré le même jour à l’Université de Toronto, pour une somme symbolique de 1 dollar (CAN). La gestion du brevet fut confiée par la suite au conseil d’administration de l’Université (Comité sur l’insuline). Il fut alors décidé du partage des redevances : la moitié à l’université pour un fonds de recherche et le reste divisé entre les trois chercheurs pour les soutenir dans leurs travaux, où qu’ils aillent au Canada. Grâce à cette entente et aux bourses que lui octroyèrent plusieurs organismes, Collip bénéficia du plus gros financement continu pour la recherche médicale offert au pays à l’époque.

Quand il s’avéra que davantage de ressources furent nécessaires pour la poursuite des essais cliniques, l’entreprise pharmaceutique américaine Eli Lilly and Company d’Indianapolis s’associa au groupe de Toronto à l’été de 1922 pour produire une insuline d’origine porcine et bovine à une échelle commerciale.

Le prix Nobel de médecine

Pour souligner leur avancée majeure dans le traitement du diabète, Banting et Macleod furent conjointement désignés lauréats du prestigieux prix Nobel de médecine en 1923. La nouvelle est notamment publiée dans le quotidien Le Devoir du 26 octobre 1923.

Banting jugea que Best avait également joué un rôle important dans les travaux et décida de partager la bourse en argent avec lui. Macleod fit de même avec Collip.

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